Un andamio de rejilla de titanio impreso en 3D facilita la osteogénesis en defectos segmentarios mandibulares

npj Medicina Regenerativa volumen 8, Número de artículo: 38 (2023) Citar este artículo

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La fusión ósea de los extremos rotos defectuosos es la base de la reconstrucción funcional de los defectos óseos segmentarios maxilofaciales críticos. Sin embargo, los tratamientos disponibles actualmente no logran fácilmente este objetivo. Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo fabricar andamios de rejilla de titanio con impresión 3D, que posean suficientes poros y resistencia biomecánica básica para facilitar la osteogénesis con el fin de lograr la fusión ósea en defectos óseos segmentarios mandibulares. El ensayo clínico fue aprobado y supervisado por el Comité de Ética Médica del Hospital General Chino PLA el 28 de marzo de 2019 (Beijing, China. Número de aprobación S2019–065–01) y registrado en la plataforma de registro de ensayos clínicos (número de registro: ChiCTR2300072209). Se fabricaron andamios de rejilla de titanio mediante fusión láser selectiva y se implantaron en 20 perros beagle con defectos segmentarios mandibulares. La mitad de los animales fueron tratados con virutas de hueso autólogo y sustancias óseas incorporadas a los armazones; para el resto de los animales no se utilizó relleno adicional. Después de 18 meses de observación, la exploración radiológica y el análisis histológico en modelos caninos revelaron que los poros del hueso regenerado se llenaron con estructuras de rejilla de titanio y se integraron los extremos rotos del hueso. Además, tres pacientes fueron tratados con implantes de estructura de rejilla de titanio similares en defectos segmentarios mandibulares; no se observaron complicaciones mecánicas y se observó una regeneración ósea similar en las mandíbulas de los pacientes reconstruidos en la clínica. Estos resultados demostraron que la impresión 3D de andamios de rejilla de titanio con suficientes poros y resistencia biomecánica básica podría facilitar la regeneración ósea en defectos óseos mandibulares de segmentos grandes.

La reconstrucción de defectos óseos segmentarios maxilofaciales después de un tumor, trauma o infección sigue siendo un gran desafío para los médicos, especialmente para defectos óseos segmentarios críticos. Aproximadamente 2,2 millones de pacientes padecen defectos óseos relacionados con la ortopedia, la neurocirugía o la odontología1. Se han utilizado diversas estrategias para tratar dichas afecciones clínicas, incluida la osteogénesis por distracción, el injerto óseo alogénico, el injerto óseo autólogo e implantes de material heterogéneo. Sin embargo, el trauma quirúrgico adicional, los recursos insuficientes de los donantes y diversas complicaciones limitan la aplicación clínica de los métodos mencionados. Los desarrollos recientes en el campo interdisciplinario de la ingeniería de tejidos se han centrado en restaurar o mantener la función del tejido utilizando andamios, sustancias bioactivas y/o células o tejidos con potencial de regeneración2. Se han utilizado estrategias de ingeniería de tejidos en los campos de la plástica3, la ortopedia4 y la cirugía maxilofacial5. Los procesos tradicionales de ingeniería de tejidos para la implantación de tejidos se basan en estructuras ex vivo combinadas con células y biomoléculas2. La ingeniería de tejidos in situ, otro enfoque para la regeneración de tejidos dañados, regenera el tejido con el espacio de volumen de su sitio funcional previsto, aprovechando el potencial regenerativo innato del cuerpo. En comparación con la ingeniería de tejidos tradicional ex vivo, la recolección de células madre de semillas y el establecimiento de condiciones complejas de cultivo celular pueden eliminarse durante la ingeniería de tejidos in situ. Por lo tanto, los enfoques in situ pueden traducirse más favorablemente en un contexto clínico que los de ingeniería de tejidos ex vivo6, especialmente en el campo de los injertos óseos para aplicaciones ortopédicas7 o maxilofaciales8,9.

Con base en nuestros hallazgos anteriores10,11,12, intentamos fabricar una construcción diseñada con tejido in situ en la región del defecto utilizando un andamio 3D, con efectos duales de propiedades mecánicas favorables para resistir la fatiga y crear suficiente espacio intermedio para la vascularización13 (Fig. 1). ). El desarrollo de la impresión 3D ha permitido la fabricación de andamios con suficiente porosidad14,15. Múltiples investigadores han analizado las propiedades biomecánicas y biocompatibles de los andamios de impresión 3D mediante análisis de elementos finitos (FEA), pruebas biomecánicas y experimentos in vitro16,17,18,19,20. Después de que una paciente de 83 años se sometiera a la implantación de una prótesis mandibular específica de titanio fabricada con la técnica de fusión selectiva por láser (SLM) en 2011, una serie de estudios clínicos han intentado reconstruir el defecto mandibular utilizando prótesis de impresión 3D17,18,19,20 ,21. Además, in vivo, experimentos y ensayos clínicos de estudios ortopédicos han informado sobre el crecimiento óseo hacia el interior de los poros de estructuras porosas impresas en 3D22 o andamios de malla23. Sin embargo, en estos estudios no se investigó la fusión ósea continua de extremos óseos rotos, lo cual es crucial para la colocación posterior de implantes dentales en el campo de la odontología. Por lo tanto, intentamos realizar una fusión ósea continua a partir de extremos rotos de huesos mediante impresión 3D de soportes de rejilla Ti en experimentos con animales y ensayos clínicos.

Defecto óseo segmentario crítico reconstruido mediante una estructura de hormigón armado que consta de un andamio de rejilla de impresión 3D + sustancias óseas, la cirugía de inserción de implantes dentales se puede realizar después de regenerar la porosidad impregnada de hueso nuevo del andamio y, finalmente, lograr el propósito de restaurar la función oclusal.

La porosidad de los andamios de Ti-grid para el experimento con animales en el Grupo 1 y el Grupo 2 fue de 92,76 (2,77) % y 92,17 (2,39) %, respectivamente. No se encontraron diferencias entre los grupos. El andamio tenía una estructura de gradiente interno 3D con tamaños de poro que variaban desde 3 mm en el borde inferior hasta 5 mm en el borde superior del andamio. El diámetro de las trabéculas varió desde 0,3 en el borde superior hasta 0,5 mm en el borde inferior del armazón. Los resultados del cálculo FEA mostraron que la tensión máxima de von Mises en el andamio para el experimento con animales fue de 537,32 MPa, que se concentró en la región superior del andamio (Fig. 2a). Además, los valores máximos de tensión de von Mises en el andamio para los casos 1 a 3 fueron 79.375, 27.571 y 391.13 MPa, respectivamente (Fig. 2b-d). Los valores de tensión de von Mises de los andamios para experimentos con animales y ensayos clínicos fueron todos más bajos que el límite elástico del titanio (897 MPa). Estos resultados indicaron que las propiedades mecánicas de los andamios de rejilla 3D optimizados podrían satisfacer las demandas biomecánicas básicas.

a Von Mises tensiones de andamios en experimentos con animales. b Esfuerzos de Von Mises de los andamios en el caso 1. c Esfuerzos de Von Mises de los andamios en el caso 2. d Esfuerzos de Von Mises de los andamios en el caso 3.

En un experimento con animales, investigamos si se lograba la fusión ósea a partir de extremos rotos mediante escaneo radiológico y análisis histológico. De los 20 animales, tres perros beagle (incluido uno en el Grupo 2 y dos en el Grupo 1) fueron excluidos de este estudio debido a la anestesia o fractura del andamio debido a una mordida sobrecargada imprevista (es decir, jaula de metal).

Se observó exposición al andamio intraoral en tres animales del Grupo 1 y dos animales del Grupo 2. Los datos obtenidos de la tomografía computarizada (TC) mostraron que no había ningún fragmento o desplazamiento aparente del andamio y algunas características de hiperintensidad dentro del andamio en el Grupo 1, lo que indica la Formación de islas óseas mineralizadas. Por el contrario, se observó una hiperintensidad continua en el andamio. Se observaron tramos continuos de tejido mineralizado en ambos grupos 18 meses después de la implantación del andamio. Sin embargo, el volumen de tejido óseo regenerado en el Grupo 2 fue mayor que el del Grupo 1. El área de osteogénesis en el Grupo 1 se concentró principalmente en el lado superior del andamio (Figura complementaria 2). Los resultados de la tomografía por emisión de positrones (PET)/TC revelaron actividad metabólica continua en el andamio de los dos grupos 18 meses después de la implantación, lo que indica la naturaleza persistente de los huesos osteogénicos y un suministro vascular suficiente (Figura complementaria 3).

Los animales se sacrificaron para realizar una exploración por micro-CT y se analizó la arquitectura ósea 18 meses después de la implantación del andamio. Este análisis mostró un crecimiento continuo de la estructura trabecular en los poros del andamio. En general, la mayoría de los armazones del Grupo 2 se llenaron con hueso nuevo regenerado, mientras que el área osteogénica en el Grupo 1 era más pequeña que la del Grupo 2 (Figura complementaria 4). Además, la proporción entre el volumen de tejido óseo mineral y el del tejido total en el Grupo 2 29,31 (9,74)% fue significativamente mayor que en el Grupo 1 [22,2 (7,44)%] (p <0,05). La densidad del hueso mineral en el área distal también fue mayor que en las áreas media y mesial en imágenes coronales y las áreas superiores con mayor densidad que las áreas inferiores en imágenes sagitales.

Se realizó una evaluación histomorfológica en una sección delgada de cada muestra en el plano coronal a través del centro de los armazones de Ti-grid en el Grupo 1 y en el plano sagital a través del centro de los armazones en el Grupo 2. Las micrografías de fluorescencia resultantes mostraron que el mineral Se depositó tejido (marcado con calceína y tetraciclina) a lo largo de las superficies óseas nuevas, como fluorescencia verde y amarilla, respectivamente (Figura complementaria 5). La tasa de mineralización ósea nueva, definida como la relación de aposición de mineralización ósea (MAR, µm/día), se determinó en función de la distancia entre los dos marcadores fluorescentes. La MAR fue de 2,65 (0,55) µm/día y 2,12 (0,62) µm/día en el Grupo 1 y Grupo 2, respectivamente, sin diferencias significativas.

Después de la observación de la fluorescencia, el hueso nuevo regenerado en el andamio se examinó en secciones no descalcificadas teñidas con azul de metileno/fucsina ácida, que distingue el hueso calcificado de otros tejidos dándole un color rosa brillante. El soporte Ti-grid se tiñó de negro y el material sustituto óseo se tiñó de marrón en los portaobjetos. Las imágenes del Grupo 1 mostraron un área osteogénica concentrada en los sitios superior y lingual, mientras que las otras áreas del armazón estaban llenas de tejidos fibrosos y adiposos no mineralizados. Además, el análisis con gran aumento reveló sistemas Haversianos típicos en forma de cebolla, ubicados principalmente en las regiones periféricas del área osteogénica. En el Grupo 2, los poros de los andamios estaban casi llenos de hueso nuevo regenerado, sólo 1 a 3 mm en los márgenes superior e inferior del andamio, y el tejido mineralizado estaba dispuesto en patrones en forma de bandas desde las áreas distales a mesiales. El tejido óseo recién formado estaba alineado con una estructura trabecular normal y el volumen de tejido óseo en el área distal era mayor que en el área mesial. Se detectó una línea de fusión distinta en el margen del tejido óseo recién formado y del hueso basal, con una orientación de inferior a superior. Además, se observó una estructura vasculoide en las cavidades intraósea y de médula ósea. A gran aumento, se distribuyó un sustituto óseo disperso teñido de marrón en el área osteogénica y también se depositó tejido mineralizado teñido de rosa en el margen o centro del sustituto óseo. Para el análisis cuantitativo, las proporciones de volumen óseo a volumen total (BV/TV) en el Grupo 1 y Grupo 2 fueron 22,02 (6,52)% y 27,36 (9,4)%, respectivamente, los valores de %Tb.Ar en el Grupo 1 y Grupo 2 fueron 54,21 (11,86)% y 44,19 (9,24)%, respectivamente, con diferencias significativas entre los grupos.

Para el área osteogénica, los valores de BV/TV en las áreas distal, media y mesial en el Grupo 1 fueron 25,4 (4,13) %, 22,65 (9,22) % y 18,34 (6,54) %, respectivamente. Se observó una diferencia significativa entre las zonas distal y mesial. El valor de %Tb.Ar en las áreas mesial, media y distal fue 43,90 (5,55)%, 50,00 (6,91)%, 59,25 (8,00)%, respectivamente, y el %Tb.Ar del área distal fue significativamente mayor. que el de las zonas media y mesial. Para el Grupo 2, los valores de BV/TV en las áreas distal, media y mesial en el Grupo 1 fueron 30,22 (4,59) %, 22,758 (5,15) % y 18,93 (3,66) %, respectivamente, que fueron significativamente más altos que los del grupo 1. las otras dos zonas, aunque el valor BV/TV fue mayor en la zona media que en la mesial, sin diferencia significativa. Los valores de %Tb.Ar en las áreas mesial, media y distal fueron 33,97 (9,91)%, 39,28 (9,40)%, 49,19 (13,46)%, respectivamente, y solo se observó una diferencia significativa entre las áreas mesial y distal ( Fig. 3).

El hueso calcificado se tiñó de un color rosa brillante, el andamio Ti-mesh se tiñó de negro y el sustituto óseo se tiñó de marrón en los portaobjetos (triángulos azules). Los sistemas de Havers se observaron con gran aumento (triángulos verdes). a Observación del corte histológico del Grupo 1 (bajo aumento). Barra de escala, 2 mm. b Observación del corte histológico del Grupo 2 (bajo aumento). Barra de escala, 5 mm. c Observación del corte histológico del Grupo 1 (gran aumento). Barra de escala, 200 µm. d Observación de la sección histológica del Grupo 2 (gran aumento). Barra de escala, 200 µm. e 1. Comparación de BV/TV en los grupos 1 y 2. e 2. Comparación de %Tb.Ar en los grupos 1 y 2. e 3. Comparación de BV/TV en las zonas mesial, media y distal en los grupos 1 y 2. e 4. Comparación de %Tb.Ar en el área mesial, media y distal en los grupos 1 y 2 (*P < 0,05 en comparación con el Grupo 1; #P < 0,05 en comparación con el área mesial en el Grupo 1; ※P < 0,05 en comparación con el área media en el Grupo 1; ☆P < 0,05 en comparación con el área mesial en el Grupo 2; ΔP < 0,05 en comparación con el área media en el Grupo 2).

De los tres pacientes involucrados en este estudio, la operación se desarrolló con éxito y la colocación individualizada del andamio coincidió con la posición de la resección de la neoplasia. El contorno postoperatorio fue satisfactorio en los tres pacientes, sin evidencia de complicaciones comunes, como fractura del andamio, aflojamiento, exposición y parálisis facial relacionada con lesiones del nervio facial.

En el Caso 1, el seguimiento del paciente fue de tres años (Fig. 4); Dos semanas después de la colocación del andamio Ti-grid, la paciente disfrutó de su primera comida normal y de un sueño reparador en casi 1 año (según lo descrito por los padres del niño). Otro resultado positivo fue un aumento del peso del niño de 5 kg al mes de seguimiento. Desafortunadamente, el paciente se sometió a dos operaciones modificadas por el mismo mixofibroma en el maxilar superior. Las tomografías computarizadas periódicas a los 3, 16, 24 y 36 meses indicaron que el andamio estaba integrado con la rama mandibular lateral. Mientras tanto, a pesar de la interferencia de artefactos metálicos, se detectó mineralización de tejidos en el andamio concentrada en el mentón y el área distal del andamio, siendo el valor de unidad Hounsfield (HU) de mineralización del tejido de aproximadamente 450, que es comparable al hueso. del maxilar y atlas (Fig. 4). Las imágenes de TC de emisión (ECT) mostraron concentraciones significativas de radioisótopos en las regiones media e izquierda del andamio, lo que sugirió el desarrollo de tejido óseo vascularizado (Figura complementaria 8). La alta concentración de radioisótopos en la región maxilar indicó una neoplasia, que previamente se demostró que era el mismo mixofibroma.

Las imágenes radiológicas indicaron que no se produjo ningún desplazamiento, aflojamiento o fractura del andamio, y se detectó mineralización de tejidos en el andamio concentrada en el mentón y el área distal del andamio.

En el Caso 2, el seguimiento del paciente fue sólo de 6 meses. Los síntomas de la mandíbula con desviación hacia la izquierda durante la apertura de la boca mejoraron significativamente y la relación oclusal fue normal (Figura complementaria 13). La articulación temporomandibular se mantuvo estable durante el movimiento funcional, que incluyó movimientos de apertura, cierre y lateral de la mandíbula sin desviación ni síntomas de bloqueo o dislocación. Además, las imágenes de TC mostraron que la unión del andamio y el hueso residual estaba en estrecho contacto, y la relación tridimensional entre el cóndilo y la fosa temporomandibular era normal (Figura 14 complementaria).

En el caso 3, no hubo recurrencia del tumor en el seguimiento de 6 meses. El contorno fue satisfactorio para el paciente y no se observó exposición del armazón intraoral o extraoral. Las líneas centrales de los incisivos inferiores y superiores estaban alineadas y la relación oclusal era normal (Figura complementaria 15). Se detectó tejido mineralizado en el panal del andamio después de 6 meses, y el valor de HU fue de aproximadamente 450, que es comparable al hueso esponjoso de la mandíbula contralateral (Figura complementaria 16).

A partir de los resultados de experimentos con animales, se produjo una osteogénesis favorable en los poros de las estructuras de rejilla de Ti, y otros puentes óseos consecutivos realizaron la fusión ósea de los extremos rotos del hueso, lo que aseguró la colocación posterior de implantes dentales para la reconstrucción maxilofacial funcional. Este fenómeno demostró que la impresión 3D de andamios de rejilla de Ti con suficiente espacio podría actuar como un andamio disponible para la ingeniería de tejidos para facilitar la osteogénesis. El concepto de “ingeniería de tejidos” fue introducido por Green a principios de la década de 1970, quien realizó varios experimentos para generar cartílago a partir de condrocitos sembrados en espículas2,24. Desde entonces, esta técnica ha ganado considerable atención en el campo de la reconstrucción de defectos tisulares, incluida la reconstrucción ósea, cartilaginosa y vascular. La ingeniería de tejido óseo es una de las primeras y más populares aplicaciones de esta técnica. Aunque la ingeniería del tejido óseo ha progresado durante casi medio siglo, pocas tecnologías asociadas se han trasladado a la práctica clínica habitual, especialmente la reconstrucción de defectos óseos de segmentos grandes. Los tres elementos básicos de la ingeniería son las células semilla, los andamios y los factores de crecimiento. En la ingeniería de tejidos ex vivo, los andamios se combinan con células semilla y factores de crecimiento fuera del cuerpo para obtener construcciones de tejido cargadas de células para su implantación, y el suministro de nutrientes y la eliminación de desechos metabólicos para la fabricación de tejidos se realizan en circunstancias ideales. Se lograron funciones comparables mediante la ingeniería de tejidos vasculares circundantes in situ. Una revisión publicada en 2019 propuso que hay más ingeniería de tejidos in situ disponible para uso clínico que sistemas ex vivo, incluido el tejido óseo, mientras que algunos tejidos, como el cartílago y el sistema nervioso central y cardíaco, no logran regenerarse debido a un suministro limitado de células endógenas6. Por lo tanto, el tejido óseo con un rico suministro de sangre es una opción adecuada para implementar estrategias de ingeniería de tejidos in situ en aplicaciones clínicas.

En este estudio, intervinieron tres elementos básicos en la ingeniería de tejidos in situ: la rejilla Ti de impresión 3D fue el andamio, las células semilla primarias y los factores de crecimiento se reclutaron de la vasculatura circundante, y los fragmentos de hueso autólogo y los materiales óseos alogénicos mejoraron las células. reclutamiento y proporcionó factores de crecimiento exógenos.

El diseño de la rejilla aseguró la mayor porosidad posible bajo la premisa de mantener la resistencia biomecánica básica de la función mandibular. Los andamios utilizados en los experimentos con animales y en los ensayos clínicos se optimizaron mecánicamente. FEA mostró que la distribución máxima de tensión de von Mises de los andamios era menor que el límite elástico del Ti tanto en aplicaciones animales como clínicas. La resistencia a la carga es mayor en la etapa inicial de colocación del andamio; se produce una disminución significativa en la distribución de la tensión debido al crecimiento interno de tejido óseo u otro tejido fibroso en el andamio25,26. Según la optimización mecánica, el tamaño de los poros del andamio se diseñó para que fuera de 3 a 5 mm y la trabécula se diseñó para que fuera de 0,2 a 0,5 mm para reducir la cantidad de Ti utilizada. Este diseño facilita el intercambio de nutrientes y células funcionales. Mientras tanto, el tamaño de los poros puede determinar cómo se diferencian las células madre; como se describe en estudios previos27,28: los tamaños de poro >200 µm son más adecuados para la formación de tejidos óseos no mineralizados y completamente mineralizados. Por ejemplo, la formación ósea requiere un tamaño de poro mínimo de 100 a 150 µm, mientras que la vascularización requiere poros >300 µm. Generalmente, se recomienda un tamaño de poro de 50 a 1000 µm para el crecimiento celular y la recuperación completa.

El desafío de la fabricación de andamios Ti-grid es que la porosidad supera el 90%. Afortunadamente, la técnica de impresión 3D facilitó el proceso con las estrategias de impresión 3D de metal disponibles, incluidas SLM y fusión por haz de electrones (EBM). Estudios anteriores han verificado la efectividad y seguridad de los implantes de Ti en la reconstrucción de defectos óseos maxilofaciales fabricados con SLM o EBM después de un seguimiento a largo plazo17,29. SLM es una técnica de fabricación aditiva en la que los objetos se fabrican fundiendo y solidificando capas sucesivas de materiales en polvo, y los objetos 3D se fabrican repitiendo estos pasos para cada capa. La EBM es una técnica de fusión de lecho de polvo que implica dividir cada corte en dos regiones y fabricar las piezas requeridas dentro de estos límites11,30,31,32. En comparación con SLM, el andamio fabricado por EBM posee propiedades mecánicas favorables para mayor energía pero con una menor precisión en comparación con SLM16,33,34,35. En este estudio, aplicamos la técnica SLM a la fabricación de andamios debido a la alta demanda de precisión, ya que la mandíbula no es el área de soporte.

Los huesos maxilofaciales han sido el objetivo de las técnicas de impresión 3D en la reconstrucción de defectos óseos, principalmente debido a que tienen mayores requisitos específicos para el paciente que otras regiones. La impresión 3D combinada con el diseño asistido por computadora puede lograr una fabricación de estructuras compleja y altamente personalizada. Los médicos han informado sobre la impresión 3D para prótesis mandibulares desde 2011. Para lograr el objetivo final de la reconstrucción mandibular: la restauración de la función oclusal, se propuso un diseño con un implante dental premontado y una prótesis mandibular impresa en 3D. Lee y cols. fabricó una prótesis mandibular porosa combinada con implantes dentales premontados que penetraron la cicatrización gingival; sin embargo, el pilar fue curetado debido a una infección alrededor del pilar20. Kim y cols. instalaron implantes dentales convencionales en el orificio de una prótesis mandibular antes de la implantación de la prótesis, donde los implantes dentales estaban completamente sumergidos dentro de la mucosa oral, y la corona y el pilar se colocaron después de la curación del tejido blando. Desafortunadamente, la curación desfavorable de la mucosa alteró el plan de restauración previsto18. Jo et al. reconstruyeron un defecto discontinuo mandibular con un implante poroso de Ti personalizado, que fue fabricado utilizando tecnología EBM, aunque se observó una pequeña cantidad de migración de hueso nuevo en el área porosa36. Aunque hubo algunas limitaciones que restringieron la restauración final de la función oclusal, especialmente la cicatrización desfavorable del tejido blando alrededor de los implantes, es importante tener en cuenta algunos detalles de estos estudios: la curación sumergida para el éxito del implante dental fue importante y el diseño de la estructura porosa fue beneficioso. para la migración del tejido óseo. Además, estudios previos encontraron que la interfaz tejido blando-hueso podría resistir mejor la infección que la interfaz tejido blando-metal37,38,39,40. Por lo tanto, esperábamos superar las limitaciones asociadas promoviendo una osteogénesis suficiente y de alta calidad alrededor de la prótesis, que puede proteger el tejido blando de infecciones y exposición, y posteriormente insertar implantes dentales en el hueso regenerado para la restauración definitiva de la función oclusal.

Afortunadamente, los resultados de las pruebas in vivo, como la TC en espiral, la ECT y la PET/CT, indicaron que los valores de HU de los tejidos en el armazón eran comparables a los de otros huesos maxilofaciales en los Casos 1 y 3. Las imágenes de PET/CT del experimento con animales mostró concentraciones radiactivas notables en las regiones quirúrgicas de los Grupos 1 y 2, lo que demostró la presencia de metabolismo óseo activo vascularizado en los poros del andamio. Se observó un fenómeno similar en las regiones media e izquierda del andamio en el Caso 1. El análisis histológico posterior confirmó la mineralización del tejido óseo que se formó dentro del andamio. Investigaciones adicionales revelaron que la cantidad de hueso osteogénico disminuyó desde el área distal al mesial, y el tejido óseo se concentró en las regiones central, lingual e intraoral del armazón en lugar de en las regiones periféricas bucales y extraorales. Este fenómeno indica que la nutrición para la osteogénesis se deriva principalmente del suministro sanguíneo central. El suministro de sangre a la mandíbula incluye principalmente el haz neurovascular alveolar inferior central y los vasos intraperiósticos periféricos. En este estudio, el haz neurovascular alveolar inferior central se reservó en el lado lingual de la mandíbula en experimentos con animales para proporcionar un suministro de sangre central adecuado desde las áreas distales a las mesiales. El suministro de sangre intraperitoneal periférica juega un papel subordinado en la osteogénesis segmentaria del hueso mandibular. Además, la discrepancia en la osteogénesis entre las regiones intraoral y extraoral podría atribuirse a la incisión paraoral de la piel. En este estudio, los dientes se extrajeron con anticipación y se permitió que la mucosa oral sanara por completo antes de la cirugía de resección y la terapia reconstructiva. En comparación con la región extraoral, la inyección intraperitoneal completa en la encía después de la extracción del diente proporcionó una reconstrucción del suministro de sangre superior. La incisión paraoral es la opción tradicional para la resección y reconstrucción segmentaria mandibular41,42. En el Caso 1 se observó una estrategia quirúrgica similar y un área de osteogénesis activa. El mecanismo potencial es el uso del cuerpo como biorreactor basado en el asa o haz arteriovenoso43,44,45. Todas las estrategias aplicadas en nuestro estudio fueron favorables para el uso clínico, incluida la reserva vascular, la elección de la incisión quirúrgica y la aplicación de la estrategia quirúrgica.

Aunque se han utilizado diversas estrategias de injerto óseo para gestionar la reconstrucción del defecto óseo del segmento46,47,48, el posible mecanismo osteogénico sigue sin estar claro. Una investigación más profunda de las imágenes histológicas puede proporcionar algunas pistas. El grupo 1 mostró abundantes sistemas Haversianos dispuestos en la región periférica del hueso recién formado y algunos tejidos óseos en forma de bloques con límites obvios dentro del tejido óseo (Fig. 3). El sistema de Havers también estaba dispuesto en la región periférica de los tejidos óseos internos en forma de bloques. El hueso maduro consta de hueso cortical periférico y hueso trabecular central, con sistemas óseos corticales de Havers dispuestos regularmente que indican que un ciclo osteogénico está completo. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que el tejido óseo interno en forma de bloque es el núcleo osteogénico primario. El procedimiento osteogénico posterior se desarrolló alrededor del núcleo osteogénico primario y finalmente formó la estructura ósea final. El núcleo osteogénico primario determina la región osteogénica final, pero la formación del núcleo osteogénico primario parece espontánea e impredecible. La variedad de hueso regenerado en la estructura del Grupo 2 fue mayor que la del Grupo 1, lo que puede deberse a los múltiples núcleos osteogénicos generalizados derivados de chips de hueso autólogo combinados con sustitutos óseos que llenaron las estructuras. El fenómeno de la menor densidad del tejido óseo en el Grupo 2 que en el Grupo 1 sugiere que la osteogénesis espontánea sin sustitutos óseos favorecería la formación de una microestructura ósea ideal. Mientras tanto, el análisis cuantitativo de PET/CT y la doble fluorescencia también reflejaron un metabolismo y una mineralización ósea igualmente superiores en el Grupo 1. Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos.

Los casos involucrados en este estudio consistieron en tres grupos de edad: bebés con rápido crecimiento y desarrollo, pacientes de mediana edad con metabolismo estable y pacientes mayores con metabolismo disminuido. La implantación del andamio en sujetos de los tres grupos de edad se logró con una reconstrucción del contorno favorable. Además, desde el aspecto de la región del defecto óseo, los andamios reconstruyeron tres tipos de defectos segmentarios mandibulares: el cuerpo mandibular bilateral, el cuerpo mandibular parcial unilateral con la articulación y el cuerpo mandibular parcial unilateral. Los tipos de defectos óseos segmentarios antes mencionados también representan diferentes exigencias mecánicas y osteogénicas. Después de la optimización mecanobiológica, se descubrió que los andamios eran adecuados para el movimiento fisiológico normal con menores cantidades de titanio y promovieron la osteogénesis simultáneamente en los casos 1 y 3. El caso 3 demostró ser el más prometedor para una aplicación clínica generalizada y se clasificó como reemplazo de prótesis después de la mecánica. Complicaciones de la prótesis original. Este tipo de caso tiene las siguientes ventajas: Primero, la dificultad mecánica de la prótesis original, incluyendo fractura, aflojamiento o fatiga, refleja el diseño mecánico desfavorable de la prótesis original. Además, las prótesis mecanobiológicamente optimizadas disminuirían el riesgo de complicaciones mecánicas. Además de los casos 1 y 2, los dientes se extrajeron en la cirugía anterior y se permitió que la mucosa oral sanara por completo antes de la terapia reconstructiva. Esta estrategia quirúrgica protegió el suministro de sangre de la mucosa intraoral para la curación del tejido y la osteogénesis a pesar de la disminución del suministro de sangre inducida por la radioterapia.

A pesar del tamaño limitado de la muestra y los métodos de evaluación que restringen una mayor comprensión del mecanismo osteogénico en la reconstrucción de defectos óseos del segmento, los datos disponibles de experimentos con animales y ensayos clínicos han demostrado que esta técnica puede lograr una osteogénesis favorable y una mayor reconstrucción de la continuidad de la estructura ósea.

Este estudio tuvo como objetivo fabricar andamios de rejilla de titanio impresos en 3D y mantener la resistencia biomecánica básica de la función mandibular. La porosidad del andamio debe aumentarse al máximo posible. También evaluamos los efectos de la regeneración ósea sobre los defectos segmentarios mandibulares en experimentos con animales y ensayos clínicos. En este estudio, fabricamos andamios mecánicos de rejilla de titanio similares utilizando la técnica FE para garantizar la resistencia a fallas mecánicas típicas. Establecimos defectos mandibulares segmentarios de 4 cm en 20 perros beagle, que se dividieron en dos grupos experimentales para evaluar sus efectos osteogénicos in vivo. Tres pacientes con defectos mandibulares segmentarios fueron tratados con una cirugía de implantación de un andamio de rejilla de titanio con impresión 3D para investigar su impacto clínico.

Los procedimientos de experimentación con animales se llevaron a cabo de acuerdo con las pautas de la Revisión Ética del Bienestar de los Animales de Laboratorio (GB/T358922018) y fueron aprobados y supervisados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales del Hospital General Chino PLA (Beijing, China. Número de aprobación 2017- D13-15). El ensayo clínico fue aprobado y supervisado por el Comité de Ética Médica del Hospital General Chino PLA el 28 de marzo de 2019 (Beijing, China. Número de aprobación S2019–065–01) y registrado en la plataforma de registro de ensayos clínicos (número de registro: ChiCTR2300072209). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes o sus tutores, y los autores afirmaron que los participantes humanos de la investigación dieron su consentimiento informado para la publicación de las imágenes de las Figs. 5 y 6, así como las Figs complementarias. 9, 12, 13 y 15.

Diseño de incisión quirúrgica. a Exposición a neoplasias. b Escisión de neoplasia. c Implantación y fijación del andamio. d, e Fragmento de hueso autógeno rellenado en el poro del armazón. f Sutura.

a Exposición de placa de Ti fracturada. b Preparación de fragmentos de hueso autógeno mediante el molino de huesos. c, d Implantación y fijación del andamio. e, f Fragmentos de hueso autógeno llenaron el poro del armazón.

Con base en un estudio previo10, se utilizó una celda unitaria de diamante para construir una estructura de tipo trabecular mediante distribución aleatoria, y se desarrollaron modelos 3D de estas estructuras utilizando el software 3-Matic (Materialize, Lovaina, Bélgica). Se eligió un diámetro de poro, que oscilaba entre 5 y 8 mm, para facilitar el llenado con partículas de hueso autógeno o biomateriales, y los diámetros de las estructuras fueron de 0,3 a 0,5 mm.

Para estudiar las propiedades biomecánicas de los andamios en condiciones oclusales, se simularon tres casos de carga: carga vertical con 100 N (carga I), carga inclinada con un ángulo de 30° de 100 N (carga II) y carga vertical con 200 N ( carga III). Según el criterio de fluencia de von Mises, las propiedades mecánicas de los diferentes andamios se evaluaron comparando la tensión máxima de von Mises con su límite elástico (897 MPa)49. Por lo tanto, se utilizó como criterio para evaluar la configuración la máxima seguridad para evitar fallas mecánicas.

Se fabricaron andamios 3D Ti-grid utilizando SLM (Concept Laser, Concept Laser GmbH, Alemania). Se imprimió un andamio desde el borde inferior hasta el borde superior de la mandíbula. Antes del modelo preclínico in vivo, el andamio se sometió a una serie de procedimientos de posprocesamiento, incluida la eliminación de las piezas de soporte, la eliminación de polvo, el grabado con ácido, el tratamiento térmico y el pulido y esterilización (Figura 1 complementaria, Figura 7 complementaria, Figura complementaria 7, Figura complementaria .11 y Fig. 6).

En este estudio se utilizaron veinte perros beagle adultos (peso: 12 ± 3,4 kg; edad: >2 años). Antes de la implantación del andamio, se extrajeron molares y premolares unilaterales de perros beagle bajo anestesia general con inyección intravenosa de pentobarbital (3%, 30 mg/kg, Merck Drugs & Biotechnology, Alemania) e intubación endotraqueal con anestesia de sevoflurano al 2%, la analgesia se realizó mediante inyección intramuscular de clorhidrato de bucinazina (4 mg/kg) durante 3 días después de la operación. Además, se administraron antibióticos (ampicilina, 12,5 mg/kg, China) durante cinco días para evitar infecciones después de la cirugía. Tres meses después de la extracción del diente, se realizó una TC espiral (Philips Brilliance iCT, Philips, Países Bajos) de la región mandibular de los perros beagle bajo anestesia general. De acuerdo con el procedimiento anterior, se utilizó el dato DICOM para el diseño y optimización del andamio.

Veinte perros beagle adultos sufrieron un defecto mandibular de tamaño crítico, 4 cm de longitud, creado en el lado del área desdentada. El procedimiento se ilustra en la Fig. 7. Los procedimientos de anestesia, analgesia y prevención de infecciones fueron de acuerdo con la cirugía de extracción dental previa. Después de la incisión de la piel extraoral, se fijó una placa guía de impresión 3D en la región bucal de la mandíbula y se creó un defecto segmentario de 4 cm utilizando sistemas de micropotencia ortopédicos. Simultáneamente, se anatomizó el haz neurovascular alveolar inferior para protegerlo y lo ubicó en el lado lingual. Posteriormente, el andamio de rejilla Ti de impresión 3D se fijó con tornillos. Diez animales del Grupo 1 fueron tratados solo con implantación de armazón, sin injertar materiales adicionales. Para los diez animales del Grupo 2, los huecos del andamio se rellenaron con chips de hueso autólogo combinados con sustitutos óseos (Bio-Oss, Geistlich Pharma AG, Suiza) y se cubrieron con colágeno absorbible (Bioguide, Geistlich Pharma AG, Wolhusen, Suiza). Después de la colocación de la tira de drenaje, los tejidos subcutáneos y la piel se suturaron capa por capa con suturas interrumpidas. Se alimentó con semilíquido para evitar fuerzas oclusales excesivas. Luego, los animales fueron sometidos a una TC en espiral bajo anestesia general 18 meses después de la cirugía. Sin embargo, el seguimiento de la tomografía computarizada en espiral fue incompleto debido a la pandemia de COVID-19. Se seleccionó un animal de cada grupo para la evaluación del metabolismo óseo en el andamio, monitorizado mediante ECT/CT de fotón único (SPECT/CT) 18 meses después de la implantación.

a Exposición de la región mandibular. b Fijación de la placa guía. c Preparación del defecto mandibular del segmento de 4 cm y anatomía del haz neurovascular alveolar inferior. d Andamio de malla de tiempo. e Implantación y fijación del andamio. f Sutura. g Preparación de fragmentos óseos autógenos mediante el molino de huesos. h Fragmento de hueso autógeno combinado con sustituto óseo relleno en el poro del armazón. Yo sutura.

Después de 18 meses, todos los animales fueron sacrificados de acuerdo con los siguientes procedimientos: los animales fueron monitoreados con un electrocardiograma antes de la eutanasia, se aplicó sobre anestesia con pentobarbital (3%, 100 mg/kg) en inyección intravenosa antes de la cosecha, después de los signos vitales, incluido el aliento, No se detectó frecuencia cardíaca y se observó cianosis en la lengua, se recolectaron mandíbulas con andamios para exploración por micro-CT y análisis histológico. Se administraron calceína (8 mg kg-1. Sigma Chemicals Co., EE. UU.) y tetraciclina (50 mg kg-1. Amresco Ltd., EE. UU.) mediante inyección intramuscular los días 4 y 14 antes de la eutanasia, y los animales se sacrificaron para determinar regeneración y depósito de hueso nuevo.

Antes del análisis histológico, los dos grupos de muestras se escanearon mediante micro-CT (Siemens Inveon MM Micro CT, Alemania). Se reconstruyó una imagen 3D con un tamaño de vóxel isotrópico de 80 µm. Se aplicó el procedimiento de umbral multinivel (el umbral para hueso y materiales) para discriminar el hueso de otros tejidos. Las imágenes adquiridas de las exploraciones se utilizaron para el análisis cuantitativo. Las regiones de interés (ROI) comprendían tejidos dentro del andamio. Se determinaron BV/TV para el análisis.

Las muestras se sumergieron en alcohol al 75% durante siete días y luego se deshidrataron utilizando una serie graduada de diluciones de etanol y acetona al 100%. Las muestras se embebieron en resina de poliéster y se montaron, y se cortaron secciones no descalcificadas de 100 µm de espesor usando un micrótomo de sierra (Leica SP 1600, Leica Microsystems, Alemania), con imágenes capturadas usando un microscopio de fluorescencia (OLYMPUS BX53, Tokio, Japón), y analizados con el sistema de análisis de imágenes digitalizado (OsteoMeasureTM). Los tejidos óseos mineralizados se marcaron utilizando dos marcadores fluorescentes diferentes. La distancia entre los dos marcadores fluorescentes (amarillo y verde) indicó la relación de mineralización del hueso nuevo, definida como la relación de aposición mineral (MAR, µm/día).

Después de la evaluación basada en la observación de fluorescencia, las secciones se tiñeron con azul de metileno/fucsina ácida y se analizaron utilizando un sistema de análisis de imágenes digitalizado (OsteoMeasureTM) junto con un microscopio óptico (OLYMPUS BX53, Tokio, Japón). Las ROI se determinaron como los perfiles de los armazones correspondientes al tamaño del defecto de la osteotomía, y el tejido óseo mineralizado y los armazones de Ti-grid se calcularon como el porcentaje del área total de la ROI.

Los datos se analizaron utilizando SPSS para Windows (versión 26.0; IBM, Armonk, NY). Como no se pudo confirmar la distribución normal de los datos debido al pequeño tamaño de la muestra, los datos se expresaron como mediana (rango intercuartil). La comparación del Grupo 1 y el Grupo 2 se realizó mediante la prueba U de Mann-Whitney, mientras que la comparación entre las áreas distal, media y mesial se realizó mediante la prueba de Friedman. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas cuando p < 0,05.

Tres pacientes fueron diagnosticados con neoplasia mandibular en el Departamento de Cirugía Oral y Maxilofacial del Hospital General del Ejército Popular de Liberación de China (EPL) y necesitaron reconstrucción del defecto óseo después de la cirugía. Cada paciente recibió un diseño de andamio Ti-grid individual y se fabricó mediante una técnica de impresión 3D de metal (Figura complementaria 7, Figura complementaria 11 y Figura 6). El soporte Ti-grid correspondía al rango de la mandíbula osteotomizada. Los detalles de los tres ensayos clínicos son los siguientes:

Caso 1: Una paciente de 3 años experimentó dificultades para alimentarse y respirar debido a la compresión de una gran neoplasia del cuerpo mandibular. El examen patológico preoperatorio reveló un cementoma. Las imágenes de TC en espiral indicaron que el rango de la neoplasia estaba ubicado en el borde frontal de la rama mandibular bilateral. El rango de los defectos segmentarios fue de aproximadamente 10 cm (Figura complementaria 6). Considerando la edad del paciente y las características de la neoplasia, el paciente necesitaría numerosas operaciones para la reconstrucción mandibular, el autotrasplante de hueso de cresta ilíaca, costillas o peroné (que eran relativamente pequeños), no cumplía con los requisitos de la reconstrucción y Cirugía secundaria de injerto óseo. Una placa reconstruida (placa r) puede provocar una fractura o exposición debido a una flexión previa. Por lo tanto, en nuestro estudio se propuso un plan de reconstrucción fabricado con implantación de andamio de rejilla de Ti (Fig. 5). El andamio se fabricó utilizando SLM. Para garantizar la precisión, la resección de la neoplasia y la implantación del andamio se realizaron utilizando una placa guía. Se prepararon fragmentos autólogos de hueso ilíaco utilizando un molino para huesos (USTOMED, Alemania), y los haces neurovasculares alveolares inferiores se reservaron y colocaron en el lado lingual de la mandíbula durante la cirugía (Fig. 5). Los resultados de la sección postoperatoria con parafina indicaron mixofibroma. La TC espiral se realizó a los 3, 5, 16, 24 y 36 meses del postoperatorio. La TEC se aplicó para evaluar el metabolismo óseo en el andamio 36 meses después de la cirugía.

Caso 2: Un hombre de 39 años presentó una neoplasia indolora en la región facial izquierda acompañada de trismo durante aproximadamente cinco meses (Figura complementaria 9). Las imágenes de TC en espiral indicaron una aparente destrucción ósea del cuerpo y la rama mandibulares (Figura complementaria 14). Basándonos en la destrucción ósea, diseñamos un andamio de rejilla de Ti que va desde la porción distal del segundo premolar inferior izquierdo hasta la articulación temporomandibular (Figura complementaria 10). El rango de defectos segmentarios fue de aproximadamente 7 cm. Teniendo en cuenta el impacto oclusal a largo plazo a esta edad, se descartó la restauración con placa R debido al riesgo de fractura y exposición. Al mismo tiempo, el paciente rechazó el autotrasplante de hueso por realizar un duro trabajo físico. Por lo tanto, se fabricó un andamio mandibular con impresión 3D para la reconstrucción y la fosa temporomandibular se fabricó con polietileno con alto contenido de polímero mediante una técnica de fabricación sustractiva (Figura complementaria 11). La neoplasia fue resecada bajo guía quirúrgica. Posteriormente, se implantó un andamio de rejilla de Ti individualizado y específico para cada paciente sin rellenar ningún otro material (Figura complementaria 12). Para evitar trastornos de oclusión, la colocación del andamio se completó con base en la ligadura intermaxilar. Los resultados de las secciones intraoperatorias congeladas rápidamente y postoperatorias con parafina indicaron carcinoma de células escamosas. La TC espiral se realizó a los 3 y 6 meses de la cirugía.

Caso 3: Paciente masculino de 64 años sometido a reconstrucción de fractura con placa de titanio. El paciente se sometió a una sección segmentaria de la mandíbula derecha debido a un carcinoma de células escamosas y a una reconstrucción con placa de Ti 1 año antes de la fractura de la placa de Ti. Se realizó radioterapia local de cabeza-cuello al mes de la cirugía. No se observaron signos de recidiva tumoral tras el seguimiento postoperatorio. No se observó exposición de la piel ni de la encía intraoral. El rango de los defectos segmentarios fue de aproximadamente 4 cm. Se descartó el tratamiento con placa r debido al riesgo de nueva fractura. Se excluyó el autotrasplante óseo por el mal estado vascular del sitio receptor, como resultado de cirugía y radioterapia previas. Se planificó para el paciente un andamio de rejilla Ti-grid específico para el paciente, mecánicamente optimizado (Fig. 6). La implantación del andamio se realizó mediante un abordaje submandibular previo. Después de fijar el andamio en el área del defecto, fragmentos autólogos de hueso ilíaco llenaron los poros del andamio (Fig. 6). Finalmente, se suturó una incisión extraoral en capas.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de investigación de la naturaleza vinculado a este artículo.

Todos los datos necesarios para evaluar o reproducir las conclusiones están disponibles en el artículo y/o en los materiales complementarios. Todos los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable cuando los investigadores calificados se ponen en contacto y fue necesaria la firma de un acuerdo de uso de datos.

En este estudio no se utilizó ningún código personalizado ni algoritmo matemático. Las estadísticas de datos experimentales en este estudio se realizaron utilizando SPSS v26.0 y se obtuvieron y presentaron expresadas como mediana (rango intercuartil). La comparación del Grupo 1 y el Grupo 2 se realizó mediante la prueba U de Mann-Whitney, mientras que la comparación entre las áreas distal, media y mesial se realizó mediante la prueba de Friedman. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas cuando p < 0,05.

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Este trabajo fue financiado por el Programa Nacional Clave de Investigación y Desarrollo de China (Número de subvención: 2017YFB1104103), el Proyecto de Ciencia y Tecnología de Beijing (Subvención No. D131100003013001) y el Programa Clave de I+D de la provincia de Shaanxi (Subvención No. 2020SF-023). . También agradecemos a Yan Gao y Nuo Cheng por su ayuda con la evaluación de la muestra. Reconocemos a Shanghai Reborn Sci. Y tecnología. Co. Ltd., Beijing Zhong An Tai Hua Technology Co., Ltd. Shen Zhen Excellent Technology Co., Ltd., por apoyar la fabricación de andamios durante el estudio.

Departamento de Estomatología, Primer Centro Médico del Hospital General PLA, Beijing, China

Yongfeng Li, Huawei Liu, Lei Xiang, Xiaodan Mu y Min Hu

Centro de Innovación Avanzada de Beijing para Ingeniería Biomédica, Universidad de Beihang, Beijing, 100083, China

Chao Wang y Lingling Zheng

Facultad de Medicina de Fuzhou de la Universidad de Nanchang, Fuzhou, 344000, China

Rong Zeng Yan

Departamento de Cirugía Oral y Maxilofacial, Facultad de Estomatología, Universidad Médica de Xi'an, Xi'an, China

Changkui Liu

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YL redactó la aprobación ética médica y animal y el artículo, realizó el diseño de andamios, experimentos con animales, escaneo radiográfico, análisis histológico, interpretación y análisis de datos. HL realizó cirugías de pacientes e imágenes radiográficas de seguimiento y revisó el artículo. CW y LZ realizaron el diseño del andamio y el análisis de elementos finitos. RY, LX y XM brindaron apoyo en el cuidado de animales, cirugía, anestesia, realización de radiografías, preparación histológica y recolección de datos. CL supervisó el desempeño del estudio, la evaluación y la edición del artículo. MH fue responsable del diseño y concepto del estudio y revisó y editó el artículo. Todos los autores revisaron el artículo.

Correspondencia a Min Hu.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Li, Y., Liu, H., Wang, C. et al. El andamio de rejilla de titanio impreso en 3D facilita la osteogénesis en defectos segmentarios mandibulares. npj Regen Med 8, 38 (2023). https://doi.org/10.1038/s41536-023-00308-0

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Recibido: 04 de julio de 2022

Aceptado: 23 de junio de 2023

Publicado: 24 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41536-023-00308-0

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Un andamio de rejilla de titanio impreso en 3D facilita la osteogénesis en defectos segmentarios mandibulares